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本文由微信公眾號蘇寧金融研究院（ID：SIF-2015）原創，作者為蘇寧金融研究院高級研究員錢杭。 眼下，新冠肺炎疫情在國外肆虐，高質量的新冠病毒檢測試劑盒是全球市場的硬通貨。也許你會好奇：在病毒檢測這個高科技行業，中國的實力究竟如何？請看下文解析。 一、新冠病毒檢測試劑的原理 目前，市場上主要有兩種新冠肺炎病毒檢測試劑，第一種是抗體檢測試劑，第二種是病毒核酸檢測試劑。 抗體檢測，是一種比較成熟的方法，就是檢測患者是否有新冠肺炎病毒的IgM/IgG抗體，有了患者的血就可以測，操作簡單，15分鐘就可知結果。由于該方法只能在病毒感染者第7天或發病的第3天才能夠檢測出抗體，有檢測的時間窗口，會遺漏病例，同時需要收集足夠量的抗體樣本以提高檢查準確度。不過，由于檢測快速，該方法可為新冠肺炎疑似患者提供快速檢測手段，減輕臨床診斷的壓力。 病毒核酸檢測的原理，簡單來說就是新冠肺炎病毒是一種僅含有RNA的病毒，其基因序列具有唯一性，通過一種基因測序儀器完成對病毒全基因組序列的解析，對每一個疑似患者，測出其病毒基因序列，同新冠肺炎病毒基因序列對比，就能知道該患者是否感染新冠肺炎病毒。該方法的結果準確度高。 二、基因測序行業概覽 從病毒核酸檢測原理可以看出，核酸檢測的核心內容是基因測序，測出新冠肺炎病毒基因序列。 基因測序通俗地說，就是提取被檢測樣本DNA序列，記錄下其核苷酸序列的順序。每個基因鏈寬大約2-3納米（1納米是1米的10億分之一），里面包含上百萬乃至上億個核苷酸，如人類1號染色體單鏈含2.5億個核苷酸。準確、快速測出基因序列，需要相當高的科技。 基因測序行業，按照業務范圍可分為四大類（見下表），下面作詳細介紹： 
（1）PCR設備 PCR（聚合酶鏈式反應）設備，是PCR實驗室中要放置的整套儀器。酶是基因測序過程中必不可少的材料。PCR設備包括移液器組（可以移0.5ul-1000ul，1ul就是1毫升的千分之一）、高速冷凍離心機、基因分析儀、超純水裝置、熒光定量PCR儀、恒溫器等。 這些儀器都是高端精密儀器，其性能對測序結果至關重要，不過性能好的核心儀器幾乎全都是進口。 在中國有很多PCR實驗室設備儀器生產廠家，但產品的性能由于技術、生產工藝等原因，同進口零部件有比較大差距，基因測序結果也相對差一些。一些國產/組裝的儀器設備現在主要用來對測量精度要求不太高、基因不太復雜的基因鏈進行測序，如食品相關基因的測序。 （2）基因測序儀，基因測序行業的金鑰匙 可以說，基因測序儀在基因測序行業中的地位，就如同芯片在通訊行業中的地位。 現在商業應用中主流的基因測序方法是第二代基因測序法。第二代基因測序方法的核心思想是邊合成邊測序，通俗的意思就是單鏈DNA合成雙鏈的時候，由于不同的核苷酸在一定條件下合成時會發出不同的光，通過儀器把這些信息記錄下來也就記錄下相應的核苷酸序列。 作為對比，第一代測序儀在單鏈DNA合成雙鏈時，需要合成過程進行到某特定的核苷酸時發出不一樣的光來記錄該特定核苷酸鏈上的位置，同時基因合成過程就停了下來，大大影響了測序速度。第二代測序方法在保證準確度的同時，具有高通量特點。所謂高通量就是能同時對上百萬條基因片段測序，相比第一代測序方法大大提高了基因測序速度。進一步的第三代和第四代方法還在探索之中，還沒有形成成熟的商業應用。 第二代測序儀器制造涉及到機械、分子生物學、化學、物理電子、信息軟件等很多高端的技術。由于基因測序原理和過程需要非常專業的知識理解，這里嘗試用較為通俗的語言試著描述一下大致流程，看能否讓讀者體會一下其中的技術。該測序方法流程，通俗地描述就是——先把要測序的DNA樣本提純、提取單鏈并打斷成一定長度范圍的小片段（每段幾百個核苷酸，每片DNA上核苷酸的個數就是該片段的讀長），然后給每小段兩端加上用來固定的“接頭”，通過“接頭”把DNA小片段固定在某個地方并純化（打斷DNA鏈時，會產生不是需要的DNA片段或混進其他片段，需要沖洗掉這些混雜的片段），再對這些片段進行完全一樣的復制擴增，擴增后進行DNA雙鏈合成，被合成的核苷酸中加入了某些特定的酶，使得合成時，特定核苷酸在特定的酶環境下會發出特定的光，由于有很多擴增的同樣DNA小片段在同時合成，光的信號得以加強便于儀器捕捉，再通過光學儀器記錄下相應序列核苷酸的信息，信息經過特定算法整理后就能得出完整的基因序列。 完成這個測序過程的測序儀上有上千高精度的零部件，生產這些零部件的幾乎都是發達國家的公司，幾乎沒有中國本土公司。比如，測序儀中光學系統中的一些核心器件來自日本、德國，測序芯片和微流控系統則來自新加坡、美國。 除了零部件硬件，基因測序儀還需要有一個生物信息分析系統。在測序時，一臺測序儀一天能產生幾十G的數據，分析系統中涉及到的存儲和分析，由于數據量過大，一般的計算機軟件沒法處理，需要專門的芯片和算法。在處理生物信息大數據的芯片和基礎數據處理方面，也幾乎找不到中國本土公司身影，但在大樣本數據分析方面，中國公司貢獻了一些算法和方法，提高了儀器數據分析性能。這是因為，中國人口多、樣本多，容易形成針對性的算法。 （3）基因測序試劑和耗材 在基因測序過程中要用到各種建庫試劑盒、工具酶和檢測試劑盒等試劑和耗材。所謂建庫試劑盒，裝的就是具有將待測DNA打斷成一定長度的小片段，并在片段兩端加上不同的接頭，或將待測DNA片段按PCR擴增，連接載體，構建單鏈DNA片段庫的各種試劑。工具酶有很多種類，其功能包括切斷不必要的基因鏈，基因片段加上接頭，清洗多余基因小片段，促使基因擴增，催化基因合成等。檢測試劑盒就是用來檢測特定DNA序列的試劑和工具。 高質量的試劑和耗材生產也不太容易，有很多中國本土企業生產，但試劑相關的工藝水平有待提高。比如，針對大眾化的工具酶，國內一些企業能夠生產，但由于工藝導致的純度差一些，在應用中效果就差。試劑和耗材是檢測試劑盒生產加工的重要組成部分，它的自主生產需要長期的技術積累，建立嚴謹的流程、工藝、管理體系，才能突破。目前這些關鍵技術大部分仍掌握在歐美公司手中，國內高質量的生產廠商還很少。 三、國內基因測序儀制造的發展 國內從20世紀90年代末開始進入基因測序行業。開始時，主要是基于國外開發的基因測序儀開展后續下游的服務，包括基因檢測（疾病篩查等）、分析和報告。這些服務技術含量低，入門門檻低，利潤薄。 由于基因測序行業是嚴重依賴上游生產測序儀、測序試劑和耗材的企業，非常容易受制于人。如，華大基因2010年前曾花了上億美金買了128臺Illumina基因測序儀，就碰到了機器壞了Illumina不予維修，反而大幅上漲測試試劑和耗材價格的尷尬。為了避免被掐脖子，中國基因企業開始嘗試向上游發展。 現在國內有幾家基因公司自主研發了基因測序儀。他們基本通過收購/購買一些基因測序儀生產廠商相關專利和產品來實現自身的測序儀研發。 華大基因于2013-2014年并購了美國的CG（Complete Genomics），其主要專利就來自CG，自主研發的測序儀BGISEQ系列也是以CG技術為核心的，后續進一步的研究也是基于CG。 紫鑫藥業的測序儀以Roche454技術為樣本生產。 華因康的測序儀是基于Thermo Fisher的技術。 順便說一句，有些測序儀技術在中國本土公司獲得相應技術的同時，已經不是當時最先進的技術了。剩下的國內基因測序企業中的測序儀，要么是貼牌別人的公司（如illumina、Thermo Fisher），要么直接購買別人的儀器。 收購或購買市場上現有的專利或產品，然后再繼續往前發展，這是一條行之有效的道路。現在的行業巨頭illumina一開始的基因測序技術也是靠收購別人公司起家的，2006年illumina收購了測序公司Solexa，獲得當時全球領先的基因測序技術，后續通過不斷的研發創新開發出下一代的測序儀NextSeq，該產品市場占有率超70%。2018年，illumina又收購了Pacific Bio Scineces，該公司在長讀長領域有獨到的優勢，使得其在基因測序領域絕對領先地位更加鞏固。所謂讀長指的是一次測序作業中DNA片段所能包含的核苷酸的個數，由于測序時需要所有相同的DNA片段同時合成雙鏈便于加強信號，讀長越長，DNA片段合成的同步性就越難。 中國公司收購/購買國外基因測序公司和專利反映了兩個問題。第一個問題，技術在業界領先的技術公司，美國政府不會同意中國公司收購。2013年，即便當時CG的技術已經不是業界領先的，且公司處在大幅虧損瀕臨倒閉狀態，華大基因收購CG的時候，曾受到美國政府的審查。另一個問題就是后續的持續研究乏力。后續的研究發展相當重要，如果查看基因測序相關專利申請量，你會發現，中國公司后續的關鍵專利申請量相比行業領先公司太少，投入的研究經費也太少，這一點從相關公司財報的研究經費和無形資產科目就能看出。 四、結語 總的來說，上游做基因測序儀和PCR設備研發，行業門檻高，能開發出高質量儀器或關鍵零部件的主要是一些國際企業，中國本土企業通過并購或購買專利的方式正在嘗試進入。 中上游做基因測試試劑和耗材，進入的門檻稍低，已經有一些中國本土企業開始生產，但在一些關鍵試劑和耗材上，產品的質量比進口的要差。 測序儀生產企業本身也生產試劑和耗材，這樣的試劑和耗材同自家的產品相對匹配，測序結果也較好。 中國帶基因概念的企業有上千家，不過，絕大部分企業只能做中下游服務，利潤薄且競爭大，很多企業虧本經營。 基因測序儀市場方面，illumina、Roche454和Thermo Fisher三足鼎立，其中illumina是絕對的領頭羊。不考慮自身投資企業/研究機構/子公司購買，國產的測序儀現在的市場占有率很低，在測序效果（準確度和測速）上，與行業領頭的測序儀的差距較大。 在基因測序行業相關的科技發展上，中國還有很長的一段路要走。 |
